Kaum wird Lincoln Scofield (Dominic Purcell) zum Tode verurteilt, da fasst sein Bruder Michael (Wentworth Miller) einen aberwitzigen Plan: Er lässt sich den Bauplan des Gefängnisses auf seine Haut tätowieren und begeht einen Banküberfall um selbst in den Knast zu kommen. Hier feilen die beiden an ihrem Ausbruch, werben ein paar Komplizen an und legen die Wärter aufs Kreuz. Doch das ist nur der Anfang, denn schnell werden die beiden zu den meistgesuchten Männern Amerikas und ihre Flucht führt sie von den USA bis nach Panama inklusive mehrerer Gefängnisbesuche. Schließlich stecken die beiden mitten in der nationalen Verschwörung einer Geheimorganisation namens „Company“.
